Ատորտոնուս

Фармакодинамика Аторвастатин — селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат-предшественник стероидов, включая холестерин. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс-ЛПОНП и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение содержания Хс-ЛПВП. Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин эффективно снижает содержание общего холестерина на 30–46%, Хс-ЛПНП — на 41–61 %, аполипопротеина-В — на 34–50 % и ТГ — на 14–33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Атеросклероз В исследовании обратного развития коронарного атеросклероза при интенсивной липидоснижающей терапии (REVERSAL) аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов с ИБС установлено, что среднее уменьшение общего объема атеромы (первичный критерий эффективности) с начала исследования составило 0,4%. Острый коронарный синдром Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показатель смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26%. У пациентов с различными исходными концентрациями Хс-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q или нестабильной стенокардией). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике У мальчиков и девочек после наступления менархе (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, аторвастатин в дозе 10-20 мг один раз в день значительно снижал уровень общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В в плазме крови. При этом не было отмечено значимого эффекта на рост и половое созревание мальчиков и продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения дозировок выше 20 мг не была изучена. Влияние долговременной терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и смертности в зрелом возрасте не установлено. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений В англо-скандинавском исследовании сердечно-сосудистых осложнений (липидоснижающая ветвь (ASCOT-LLA) эффекта аторвастатина на смертельные и несмертельные исходы ИБС установлено, что эффект терапии аторвастатином в дозе 10 мг существенно превышал эффект применения плацебо. Аторвастатин достоверно снижал риск развития следующих осложнений (см. таблицу 1). Таблица 1                   Сердечно-сосудистые осложнения                                                                                                                 Снижение риска, Коронарные осложнения (ИБС со смертельным исходом и нефатальный инфаркт миокарда)                                 36% Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации                                                                     20% Общие сердечно-сосудистые осложнения                                                                                                                                   29% Существенного снижения показателей общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин не отмечалось, хотя наблюдались положительные тенденции. Рецидивирующий инсульт В программе интенсивного снижения уровня холестерина (SPARCL) было установлено, что аторвастатин в дозе 80 мг/сут уменьшал риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе, на 15% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижался риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечалось во всех группах кроме той, куда вошли пациенты с первичным или рецидивирующим геморрагическим инсультом (7 в группе аторвастатина против 2 в группе плацебо). У пациентов, получавших терапию аторвастатином в дозе 80 мг, частота развития геморрагического или ишемического инсульта была меньше, чем в контрольной группе. Фармакокинетика Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: Tmax в плазме крови — через 1–2 ч. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность — около 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при первом прохождении через печень. Распределение. Средний обьем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Метаболизм. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T1/2 препарата составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20–30 ч благодаря их наличию. Особые группы пациентов Пожилые пациенты. Концентрации аторвастатина в плазме крови взрослых пациентов выше, чем у взрослых пациентов молодого возраста. Дети. При всех уровнях экспозиции аторвастатина и o-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение уровней ХС ЛПНП и общего ХС. Недостаточность функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена. Недостаточность функции печени. Концентрация препарата значительно повышается (Cmax — примерно в 16 раз, AUC — примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (стадия В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с полиморфизмом по гену SLCO1B1 существует риск увеличения экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышению риска развития рабдомиолиза. Также у этих пациентов возможно генетически обусловленное нарушение печеночного захвата аторвастатина. Возможные последствия для эффективности препарата неизвестны.

Активное вещество: аторвастатин (в форме аторвастатин кальций тригидрата ) — 20мг Вспомогательные вещества: ядро — микрокристаллическая целлюлоза, лактоза моногидратная, крахмал кукурузный, повидон, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, кальция гидрофосфат.

Аторвастатин применяют совместно с гипохолестериновой диетой в случаях, когда только диета не обеспечивают должного эффекта  у больных с высоким уровнем общего холестерина, ХС — ЛПНП (холестерин липопротеинов низкой плотности), аполипопротеина В, триглицеридов.  Аторвастатин назначают с целью повышения холестерин-липопротеинов высокой плотности пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией), а также комбинированной гиперлипидемией (Фредриксоновского типа IIa и IIb), если диета и нефармакологические средства коррекции не дают необходимого эффекта.  Аторвастатин применяется с целью снижения общего холестерина и холестерин — липопротеинов низкой плотности у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, аферез ЛПНП) или если данные виды терапии недоступны. Аторвастатин может быть назначен пациентам, у которых не отмечается симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, однако есть несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.Таким пациентам прием аторвастатина показан для снижения риска нефатального инфаркта миокарда и фатальных проявлений ишемической болезни сердца, а также снижения риска развития инсульта, стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, активное заболевание печени или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, беременность, период грудного вскармливания и применение женщинами в репродуктивном возрасте без использования надежных методов контрацепции.

Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие. Побочные реакции классифицированы по частоте встречаемости: часто (≥ 1/100, <1/10); не часто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (≤ 1/10000), не известно (не может быть оценена по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: часто-назофарингит Со стороны системы кроветворения: редко-тромбоцитопения Со стороны иммунной системы: часто-аллергические реакции; очень редко-анафилаксия Со стороны обмена веществ и питания: часто-гипергликемия; нечасто-алопеция, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия Психические расстройства: нечасто-ночные кошмары, бессонница, амнезия Со стороны нервной системы: часто-головная боль; нечасто-головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко-периферическая нейропатия Со стороны органов зрения: нечасто-“затуманивание зрения”; редко-нарушения зрения Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто-шум в ушах; очень редко-потеря слуха Со стороны респираторного тракта, грудной клетки и органов средостения: часто-боль в глотке и гортани, носовое кровотечение Со стороны пищеварительной системы: часто-запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто-рвота, боли в верхней и нижней части живота, отрыжка,  панкреатит, анорексия, дискомфорт в животе Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто-гепатит; редко-холестаз; очень редко-печеночная недостаточность Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки: нечасто-крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; редко-ангионевротический отек, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мултиформная эритема, булезная сыпь Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто-миалгия, артралгия, больв конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетная боль; нечасто-боль в шее, мышечная усталость; редко-миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия, иногда осложняется разрывом; не известно-иммуноопосредованная некротическая миопатия Со стороны органов репродуктивной системы и молочной железы: нечасто-импотенция; очень редко-гинекомастия Общие нарушения и нарушения в месте введения: нечасто-недомогание, астения, грудная боль, периферические отеки, усталость, гипертермия, боль в спине, увеличение массы тела Клинические исследования: часто-повышение уровня печеночных трансаминаз, повышение сывороточной креатинфос-фокиназы; нечасто-повышение количества лейкоцитов в моче. Следующие побочные эффекты были зарегистрированы  при приеме некоторых статинов: нарушения сна, включая ночные кошмары и бессонница потеря памяти сексуальная дисфункция депрессия редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при долгосрочной терапии Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови, было зарегистрировано у пациентов, получающих аторвастатин. Эти изменения, обычно, были незначительными, временными и не требовали прерывания лечения. В педиатрической практике У детей принимавших аторвастатин наблюдались такие же побочные явления как и у взрослых. Со стороны нервной системы: часто-головная боль Со стороны пищеварительной системы: часто-боль в животе Клинические исследования: часто-увеличение аланинаминотрансферазы, повышение сывороточной креатинфос-фокиназы Следующие побочные эффекты были зарегистрированы  при приеме некоторых статинов: сексуальная дисфункция депрессия редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при долгосрочной терапии сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Аторвастатин метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3А4 и является субстратам транспортного белка OATP1B1. Риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых средств — производных азола, ингибиторами ВИЧ протеазы или никотиновой кислоты и в редких случаях, в результате, может приводить к повышению содержания аторвастатина в сыворотке крови, что повышает риск возникновения миопатии с рабдомиолизом и почечной недостаточности. Ингибиторы транспортного белка OATP1B1.Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Эффект ингибирования белков-транспортеров печеночного захвата на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Если сопутствующего применения этих препаратов избежать нельзя, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга. Кларитромицин. Кларитромицин является известным ингибитором изофермента цитохрома CYP3А4. При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг 1 раз в сутки и кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Эритромицин. Эритромицин является известным ингибитором изофермента цитохрома CYP3А4. При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Азитромицин. При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась. Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина. Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3А4.Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3А4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3А4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Если сопутствующего применения этих препаратов избежать нельзя, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга. Дилтиазем. Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Эзетимиб. Применение эзетимиба в виде монотерапии связано с возникновением явлений со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Вследствие этого риск развития этих явлений может увеличиваться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга состояния этих пациентов. Грейпфрутовый сок. Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент цитохрома CYP3А4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови. Индукторы изофермента цитохрома CYP3А4. Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента цитохрома CYP3А4 (например эфавирензом или рифампицином) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента цитохрома CYP3А4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Верапамил и амиодарон. Исследования по взаимодействию препаратов, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не были проведены. Оба препарата, и амиодарон, и верапамил, как известно, ингибируют активность изофермента CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Таким образом, следует назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина и проводить надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты.Применение фибратов в виде монотерапии связано с возникновением миопатии. Риск развития этих явлений может увеличиться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если сопутствующего применения этих средств нельзя избежать, следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина для достижения терапевтической цели; пациентов должны надлежащим образом контролироваться Дигоксин. При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения. Пероральные контрацептивы. При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин. Колестипол. При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности. Антациды. Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения содержания Хс-ЛПНП при этом не изменялась. Варфарин. Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено. Феназон. Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается. Циметидин. Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено. Амлодипин. При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг привело к увеличению AUC аторвастатина на 18%. Фузидиевая кислота. Исследования взаимодействий фузидиевой кислоты и аторвастатина не проводились. Как и при применении других статинов, в данных постмаркетингового применения препарата сообщалось о возникновении явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз, при одновременном применении аторвастатина и фузидиевой кислоты. Пациенты должны находиться под врачебным наблюдением; возможно временное прекращение приема аторвастатина. Колхицин. Хотя исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, при одновременном применении аторвастатина с колхицином были зарегистрированы случаи миопатии, поэтому при назначении аторвастатина с колхицином следует проявлять осторожность. Дети. Исследования по лекарственному взаимодействию были проведены только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна. При лечении детей следует принимать во внимание указанные выше взаимодействия и меры предосторожности для взрослых. Другие. Во время клинических исследований, в которых аторвастатин применяли одновременно с антигипертензивными или сахароснижающими препаратами, любые клинически значимые взаимодействия не отмечали.

Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости.  Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Способ применения Внутрь. Можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи. Перед началом лечения аторвастатином следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты и соблюдать ее в течение всего времени лечения. Доза препарата индивидуально с учетом исходного содержания Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию. Рекомендуемая начальная доза — 10 мг ежедневно. Осуществлять коррекцию дозы следует с интервалами не менее 4 нед. Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия Для большинства пациентов — 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4-х недель. При длительном лечении эффект сохраняется. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Начальную дозу назначают по 10 мг 1 раз в сутки. Осуществляя индивидуальную коррекцию дозы каждые 4 недели, следует довести ее до 40 мг/сутки. После этого можно увеличивать дозу до максимального уровня, равного 80 мг/сутки, или комбинировать аторвастатин в дозе 40 мг/сутки и секвестрант желчных кислот. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия  В большинстве случаев назначают по 10-80 мг 1 раз в сутки. Аторвастатин следует применять у этих пациентов в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, аферез ЛПНП) или если данные виды терапии недоступны. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний При первичной профилактике доза составляет 10 мг/сут. Возможно, для достижения целевого уровня Хс-ЛПНП потребуется увеличение дозы. Недостаточность функции почек  Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания уровня Хс-ЛПНП при терапии аторвастатином, поэтому коррекции дозы препарата не требуется. Недостаточность функции печени  У больных с нарушениями функции печени необходимо осторожность в связи с замедлением выведения препарата из организма. Препарат назначают с осторожностью пациентам имеющим в анамнезе заболевания печени. Пожилые пациенты У пациентов старше 70 лет коррекция дозы препарата не требуется. Применение в педиатрии Аторвастатин может быть назначен детям только врачом-специалистом. Для пациентов в возрасте от 10 лет и старше, рекомендуемая начальная суточная доза аторвастатина составляет 10 мг; в зависимости от эффективности и переносимости препарата она может быть увеличена до 20 мг в сутки. Имеется ограниченный опыт лечения детей препаратом в возрасте от 6-10 лет. Аторвастатин не показан для лечения больных в возрасте до 10 лет. Данной группе пациентов могут быть рекомендованы другие более оптимальные лекарственные формы препарата.  Применение при беременности и кормлении грудью Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин противопоказан при беременности. Безопасность применения аторвастатина у беременных женщин не установлена. Если больная планирует беременность, она должна прекратить прием препарата до запланированной беременности.  В случае наступления беременности в период лечения прием аторвастатина следует немедленно прекратить. Неизвестно, секретируется ли аторвастатин в грудное молоко у человека. Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре 15-250С.